ומבאַפלעקט שטאָל 347 / 347 ה וועלדעד שפּול טובז זשעמיקאַל קאָמפּאָנענט, די ראָלע פון ​​דיסטראָפין גלייקאָפּרעטעין קאַמפּלעקסאַז אין די מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן פון מוסקל סעלז

דאנק איר פֿאַר באזוכן Nature.com.איר נוצן אַ בלעטערער ווערסיע מיט לימיטעד CSS שטיצן.פֿאַר דער בעסטער דערפאַרונג, מיר רעקאָמענדירן אַז איר נוצן אַ דערהייַנטיקט בלעטערער (אָדער דיסייבאַל קאַמפּאַטאַבילאַטי מאָדע אין Internet Explorer).אין אַדישאַן, צו ענשור אָנגאָינג שטיצן, מיר ווייַזן דעם פּלאַץ אָן סטיילז און דזשאַוואַסקריפּט.
סלידערס וואָס ווייַזן דריי אַרטיקלען פּער רוק.ניצן די צוריק און ווייַטער קנעפּלעך צו מאַך דורך די סליידז, אָדער די רוק קאָנטראָללער קנעפּלעך אין די סוף צו מאַך דורך יעדער רוק.

דיסטראָפין איז דער הויפּט פּראָטעין פון די דיסטראָפין-גלייקאָפּרוטין קאָמפּלעקס (DGC) אין סקעלעטאַל מוסקל און קאַרדיאָמיאָסיטעס.דיסטראָפין ביינדז די אַקטין סיטאָסקעלעטאָן צו די עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ (עקם).די בראָך פון די קשר צווישן די עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ און די ינטראַסעללולאַר סיטאָסקעלעטאָן קענען האָבן דעוואַסטייטינג קאַנסאַקווענסאַז פֿאַר די כאָומאָסטאַסיס פון סקעלעטאַל מוסקל סעלז, לידינג צו אַ נומער פון מוסקל דיסטראָופיז.אין אַדישאַן, אָנווער פון פאַנגקשאַנאַל דגקס פירט צו פּראָגרעסיוו דיילייטאַד קאַרדיאָמיאָפּאַטהי און צו פרי טויט.דיסטראָפין אקטן ווי אַ מאָלעקולאַר פרילינג און DHA פיעסעס אַ שליסל ראָלע אין מיינטיינינג די אָרנטלעכקייַט פון די סאַרקאָלעממאַ.דערצו, זאָגן איז אַקיומיאַלייטינג פֿאַרבינדונג DGC צו מעטשאַניסטיק סיגנאַלינג, כאָטש די ראָלע בלייבט שוואַך פארשטאנען.דער אָפּשאַצונג אַרטיקל יימז צו צושטעלן אַ מאָדערן מיינונג פון דגקס און זייער ראָלע אין מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן.מיר ערשטער דיסקוטירן די קאָמפּלעקס שייכות צווישן מוסקל צעל מאַקאַניקס און פונקציאָנירן, און דערנאָך אָפּשאַצן די לעצטע פאָרשונג וועגן די ראָלע פון ​​די דיסטראָפין גלייקאָפּרעטעין קאָמפּלעקס אין מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן און וישאַלט פון בייאָומעטשאַניקאַל אָרנטלעכקייַט פון מוסקל צעל.צום סוף, מיר אָפּשאַצן די קראַנט ליטעראַטור צו פֿאַרשטיין ווי DGC סיגנאַלינג ינטערסעקץ מיט מאַקאַנאָסיגנאַלינג פּאַטווייז צו הויכפּונקט פּאָטענציעל צוקונפֿט ינטערווענטיאָן פונקטן, מיט אַ באַזונדער פאָקוס אויף קאַרדיאָמיאָפּאַטהי.
סעלז זענען אין קעסיידערדיק קאָמוניקאַציע מיט זייער מיקראָענוויראָנמענט, און אַ צוויי-וועג דיאַלאָג צווישן זיי איז נייטיק פֿאַר די ינטערפּריטיישאַן און ינטאַגריישאַן פון ביאָמעטשאַניקאַל אינפֿאָרמאַציע.ביאָמעטשאַניקס קאָנטראָלס שליסל סאַבסאַקוואַנט געשעענישן (למשל, סיטאָסקעלעטאַל ריעריינדזשמאַנץ) דורך קאַנטראָולינג די קוילעלדיק סעליאַלער פענאָטיפּע אין פּלאַץ און צייט.צענטראל אין דעם פּראָצעס אין קאַרדיאָמיאָסיטעס איז די קאָסטאַל געגנט, דער געגנט ווו די סאַרקאָלעמאַ קאַנעקץ צו אַ סאַרקאָמערע וואָס איז קאַמפּאָוזד פון ינטעגרין-טאַלין-ווינקולין און דיסטראָפין-גלייקאָפּרעטעין (דגק).אַטאַטשט צו די ינטראַסעללולאַר סיטאָסקעלעטאָן, די דיסקרעטע פאָוקאַל אַדכיזשאַנז (פאַס) פּראַפּאַגייט אַ קאַסקייד פון בייאָומעטשאַניקאַל און בייאָוקעמיקאַל סעליאַלער ענדערונגען וואָס קאָנטראָלירן דיפערענשייישאַן, פּראָוליפעריישאַן, אָרגאַנאָגענעסיס, מייגריישאַן, קרענק פּראַגרעשאַן, און מער.די קאַנווערזשאַן פון ביאָמעטשאַניקאַל פאָרסעס אין בייאָוקעמיקאַל און / אָדער (עפּי) גענעטיק ענדערונגען איז באקאנט ווי מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן1.
די ינטעגרין טראַנסמעמבראַנע רעסעפּטאָר 2 איז לאַנג באקאנט צו אַנקער די עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ אין סעלז און פאַרמיטלען ביידע ינערלעך און פונדרויסנדיק סיגנאַלינג.אין פּאַראַלעל מיט ינטעגרינס, DGCs בינדן די ECM צו די סיטאָסקעלעטאָן, גרינדן אַ קריטיש פֿאַרבינדונג צווישן די אַרויס און ין פון די צעל3.פול-לענג דיסטראָפין (דפּ427) איז בפֿרט אויסגעדריקט אין קאַרדיאַק און סקעלעטאַל מוסקל, אָבער איז אויך באמערקט אין געוועבן פון די הויפט נערוועז סיסטעם, אַרייַנגערעכנט די רעטינאַ און פּורקינדזשע געוועב4.מיוטיישאַנז אין ינטעגרינס און DGC זענען געדאַנק צו זיין די סיבות פון מוסקל דיסטראָפי און פּראָגרעסיוו דיילייטיד קאַרדיאָמיאָפּאַטהי (דקם) (טאַבלע 1) 5,6.אין באַזונדער, DMD מיוטיישאַנז וואָס קאָדירונג די הויפט דיסטראָפין פּראָטעין DGCs גרונט Duchenne מוסקל דיסטראָפי (DMD)7.דגק איז קאַמפּאָוזד פון עטלעכע סאַבקאָמפּלעקסאַז אַרייַנגערעכנט α- און β-דיסטראָגליקאַן (α/β-DG), סאַרקאָגליקאַן-ספּאַנין, דיסטראָפין און דיסטראָפין 8.
דיסטראָפין איז אַ סיטאָסקעלעטאַל פּראָטעין קאָדעד דורך DMD (Xp21.1-Xp22) וואָס פיעסעס אַ הויפט ראָלע אין מיינטיינינג DGC.DGC מיינטיינז די אָרנטלעכקייַט פון די סאַרקאָלעממאַ, די פּלאַזמע מעמבראַנע פון ​​סטריייטיד מוסקל געוועב.דיסטראָפין ווייַטער אַטטענואַטעס שעדיקן געפֿירט דורך צונויפצי דורך אַקטינג ווי אַ מאָלעקולאַר פרילינג און מאָלעקולאַר סקאַפפאָלד9,10.פול-לענג דיסטראָפין האט אַ מאָלעקולאַר וואָג פון 427 kDa, אָבער, רעכט צו די פילע ינערלעך פּראַמאָוטערז אין DMD, עס זענען עטלעכע געוויינטלעך טרונקייטיד יסאָפאָרמס, אַרייַנגערעכנט דפּ7111.
אַקסעסערי פּראָטעינס האָבן שוין געוויזן צו זיין לאָוקאַלייזד צו דיסטראָפין, אַרייַנגערעכנט אמת מעטשאַנאָטראַנסדוסער אַזאַ ווי נעוראָנאַל ניטריק אַקסייד סינטאַסע (ננאָס), יאָ-פארבונדן פּראָטעין (YAP), און קאַוועאָלין-3, אַזוי רעפּריזענטינג וויכטיק קאַמפּאָונאַנץ פון סעליאַלער סיגנאַלינג.קאָמפּאָונדס 12, 13, 14. אין אַדישאַן צו אַדכיזשאַן, אַ סעליאַלער מעקאַניזאַם פֿאַרבונדן מיט ינטעראַקשאַנז צווישן סעלז און די מאַטריץ, געשאפן דורך ינטעגרינס און זייער דאַונסטרים טאַרגאַץ, די צוויי קאַמפּלעקסאַז פאָרשטעלן די צובינד צווישן די "ין" און "אַרויס" פון דער צעל .פּראַטעקטינג די פאָוקאַל אַדכיזשאַנז פון אַבנאָרמאַל צעשטערונג איז קריטיש פֿאַר צעל נאַטור און ניצל.אין אַדישאַן, דאַטן שטיצן אַז דיסטראָפין איז אַ מאָדולאַטאָר פון מעטשאַנאָסענסיטיווע יאָן טשאַנאַלז, אַרייַנגערעכנט אויסשטרעקן-אַקטיווייטיד טשאַנאַלז, ספּעציעל ל-טיפּ קאַ 2 + טשאַנאַלז און טרפּק 15 טשאַנאַלז.
כאָטש דיסטראָפין איז וויכטיק פֿאַר די כאָומאָסטאַטיק פונקציע פון ​​​​סטריאַטעד מוסקל סעלז, די גענוי שטיצן מעקאַניזאַמז זענען ווייניקער קלאָר, ספּעציעל די ראָלע פון ​​דיסטראָפין און זייַן פיייקייט צו שפּילן ווי אַ מעטשאַנאָסענסאָר און מעטשאַניקאַל באַשיצער.רעכט צו דער אָנווער פון דיסטראָפין, עטלעכע אַנאַנסערד פראגעס האָבן אויפגעשטאנען, אַרייַנגערעכנט: זענען מעטשאַנאָסענסיטיווע פּראָטעינס אַזאַ ווי יאַפּ און אַמפּק מיסלאָוקייטיד צו די סאַרקאָלעממאַ;זענען עס קראָססטאַלק מיט ינטעגרינס, צושטאנדן וואָס קענען פירן צו אַבנאָרמאַל מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן?אַלע די פֿעיִקייטן קען ביישטייערן צו די שטרענג DCM פענאָטיפּע געזען אין פּאַטיענץ מיט DMD.
אין אַדישאַן, דער פאַרבאַנד פון ענדערונגען אין סעליאַלער ביאָמעטשאַניקס מיט די קוילעלדיק DMD פענאָטיפּע האט וויכטיק קליניש ימפּלאַקיישאַנז.DMD איז אַן X-לינגקט מוסקולאַר דיסטראָפי וואָס אַפעקץ 1:3500-5000 מענטשן, קעראַקטערייזד דורך פרי אָנווער פון מאָביליטי (<5 יאָר) און פּראָגרעסיוו DCM מיט אַ באטייטיק ערגער פּראָגנאָסיס ווי DCM פון אנדערע עטיאָלאָגיעס16,17,18.
די ביאָמעטשאַניקס פון דיסטראָפין אָנווער איז נישט גאָר דיסקרייבד, און דאָ מיר אָפּשאַצן די זאָגן וואָס שטיצן די געדאַנק אַז דיסטראָפין טאַקע שפּילן אַ מעטשאַנאָופּראַטעקטיוו ראָלע, ד"ה מיינטיינינג די אָרנטלעכקייַט פון די סאַרקאָלעממאַ, און איז קריטיש אין מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן.אין אַדישאַן, מיר ריוויוד די זאָגן סאַגדזשעסטינג וויכטיק קראָססטאַלק מיט ינטעגרינס, ספּאַסיפיקלי ביינדינג לאַמינין α7β1D אין סטריאַטעד מוסקל סעלז.
ינסערשאַנז און דילישאַנז זענען פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר אַ גרויס נומער פון מיוטיישאַנז אין DMD, מיט 72% פון מיוטיישאַנז געפֿירט דורך אַזאַ מיוטיישאַנז19.קליניקאַלי, DMD איז אין קינדשאַפט (≤5 יאָר) מיט כייפּאָוטענשאַן, positive גאָווערס צייכן, דילייד פּראַגרעשאַן פון עלטער-פֿאַרבונדענע ענדערונגען, גייַסטיק ריטאַרדיישאַן און סקעלעטאַל מוסקל אַטראָפי.רעספּעראַטאָרי נויט איז כיסטאָריקלי געווען די לידינג גרונט פון טויט אין DMD פּאַטיענץ, אָבער ימפּרוווד סאַפּאָרטיוו זאָרגן (קאָרטיקאָסטעראָידס, קעסיידערדיק positive ערוויי דרוק) האט געוואקסן לעבן יקספּעקטאַנסי אין די פּאַטיענץ, און די מידיאַן עלטער פון DMD פּאַטיענץ געבוירן נאָך 1990 איז 28.1 יאָר 20,21 ..אָבער, ווי פּאַציענט ניצל ינקריסיז, די פּראָגנאָסיס פון פּראָגרעסיוו דקם איז באטייטיק ערגער קאַמפּערד מיט אנדערע קאַרדיאָמיאָפּאַטהיעס16, וואָס לידינג צו סוף-בינע האַרץ דורכפאַל, וואָס איז דערווייַל די לידינג סיבה פון טויט, אַקאַונטינג פֿאַר בעערעך 50% פון דמד דעטס17,18.
פּראָגרעסיוו DCM איז קעראַקטערייזד דורך געוואקסן לינקס ווענטריקולאַר דילאַטיישאַן און העסקעם, ווענטריקולאַר טינינג, געוואקסן פיבראָפאַטטי ינפילטריישאַן, דיקריסט סיסטאָליק פונקציאָנירן און געוואקסן אָפטקייַט פון ערידמיאַז.דער גראַד פון DCM אין פּאַטיענץ מיט DMD איז כּמעט וניווערסאַל אין שפּעט אַדאָולעסאַנס (90% צו 18 יאר אַלט), אָבער איז פאָרשטעלן אין בעערעך 59% פון פּאַטיענץ דורך 10 יאר אַלט 8,22.אַדרעסינג דעם אַרויסגעבן איז קריטיש ווייַל לינקס ווענטריקולאַר עדזשעקשאַן בראָכצאָל איז סטעדאַלי דיקליינד מיט אַ קורס פון 1.6% פּער יאָר23.
קאַרדיאַק ערידמיאַז זענען פּראָסט אין פּאַטיענץ מיט דמד, ספּעציעל סינוס טאַטשיקאַרדיאַ און ווענטריקולאַר טאַטשיקאַרדיאַ, און זענען די גרונט פון פּלוצעמדיק קאַרדיאַק טויט22.ערידמיאַז זענען דער רעזולטאַט פון פיבראָפאַטטי ינפילטריישאַן, ספּעציעל אין די סובבאַסאַל לינקס ווענטריקלע, וואָס ימפּערז די צוריקקער סערקיאַליישאַן ווי געזונט ווי [Ca2 +]i פּראַסעסינג דיספאַנגקשאַן און יאָן קאַנאַל דיספאַנגקשאַן24,25.דערקענונג פון די קליניש קאַרדיאַק פּרעזענטירונג איז קריטיש, ווייַל פרי באַהאַנדלונג סטראַטעגיעס קען פאַרהאַלטן די אָנסעט פון שטרענג DCM.
די וויכטיקייט פון טרעאַטינג קאַרדיאַק דיספאַנגקשאַן און סקעלעטאַל מוסקל מאָרבידאַטי איז געוויזן אין אַ טשיקאַווע לערנען וואָס געוויינט אַ מויז מאָדעל פון DMD גערופן mdx26 צו לערנען די יפעקץ פון ימפּרוווינג סקעלעטאַל מוסקל געוועב אָן אַדרעסינג די אַנדערלייינג קאַרדיאַק פּראָבלעמס פאָרשטעלן אין DMD.דאָ, די מחברים דעמאַנסטרייטיד אַ פּאַראַדאָקסיקאַל 5-פאַרלייגן פאַרגרעסערן אין קאַרדיאַק דיספאַנגקשאַן נאָך פֿאַרבעסערונג אין סקעלעטאַל מוסקל, און מיסע האָבן אַ באַטייטיק רעדוקציע אין אַרויסוואַרף בראָכצאָל26.ימפּרוווד סקעלעטאַל מוסקל פונקציע אַלאַוז העכער פיזיש טעטיקייט צו שטעלן מער שפּאַנונג אויף די מייאַקאַרדיום, מאכן עס מער סאַסעפּטאַבאַל צו אַלגעמיין דיספאַנגקשאַן.דאָס כיילייץ די וויכטיקייט פון באַהאַנדלונג פון DMD פּאַטיענץ אין אַלגעמיין און וואָרענען קעגן סקעלעטאַל מוסקל טעראַפּיע אַליין.
דגקס דורכפירן עטלעכע נאָך פאַנגקשאַנז, ניימלי, צושטעלן סטראַקטשעראַל פעסטקייַט צו די סאַרקאָלעמאַ, ווערן אַ מאָלעקולאַר סקאַפאַלד וואָס אַקט ווי אַ סיגנאַלינג פֿאַרבינדונג, רעגולירן מעטשאַנאָסענסיטיווע יאָן טשאַנאַלז, די האַרץ פון קאָסטאַל מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן, און אָנטייל נעמען אין די טראַנסמיסיע פון ​​לאַטעראַל קראַפט אין דער געגנט פון די ריבס (פיג. 1ב)..דיסטראָפין פיעסעס אַ הויפט ראָלע אין דעם פיייקייט, און רעכט צו דעם בייַזייַן פון פילע ינערלעך פּראַמאָוטערז, עס זענען עטלעכע פאַרשידענע יסאָפאָרמס, יעדער פּלייינג אַ אַנדערש ראָלע אין פאַרשידענע געוועבן.דיפערענטשאַל געוועב אויסדרוק פון פאַרשידענע דיסטראָפין יסאָפאָרמס שטיצט די געדאַנק אַז יעדער יסאָפאָרם פיעסעס אַ אַנדערש ראָלע.פֿאַר בייַשפּיל, קאַרדיאַק געוועב יקספּרעסאַז די פול לענג (דפּ427ם) ווי געזונט ווי די קירצער דפּ71ם יסאָפאָרם פון דיסטראָפין, בשעת סקעלעטאַל געוועב בלויז יקספּרעסאַז דער ערשטער פון די צוויי.אָבסערוואַציע פון ​​די ראָלע פון ​​יעדער סובטיפּע קענען אַנטדעקן ניט בלויז זייַן פיזיאַלאַדזשיקאַל פונקציע, אָבער אויך די פּאַטאַדזשענעסיס פון מוסקל דיסטראָפי.
סכעמאַטיש פאַרטרעטונג פון די פול-לענג דיסטראָפין (דפּ427ם) און די קלענערער, ​​טראַנגקייטיד דפּ71 יסאָפאָרם.דיסטראָפין האט 24 ספּעקטרין ריפּיץ אפגעשיידט דורך פיר לופּס, ווי געזונט ווי אַן אַקטין-ביינדינג פעלד (אַבד), אַ סיסטינע-רייַך (CR) פעלד, און אַ C-טערמינוס (CT).שליסל ביינדינג פּאַרטנערס זענען יידענאַפייד, אַרייַנגערעכנט מיקראָטובולעס (מטס) און די סאַרקאָלעממאַ.עס זענען פילע יסאָפאָרמס פון Dp71, Dp71m רעפערס צו די מוסקל געוועב און Dp71b רעפערס צו די נערוועז געוועב יסאָפאָרם.אין באַזונדער, Dp71f רעפערס צו די סיטאָפּלאַסמיק יסאָפאָרם פון נוראַנז.ב די דיסטראָפין-גלייקאָפּראָוטין קאָמפּלעקס (DHA) איז ליגן אין די סאַרקאָלעמאַ ווי אַ גאַנץ.ביאָמעטשאַניקאַל פאָרסעס באַשטימען צווישן ECM און F-אַקטין.באַמערקונג די פּאָטענציעל קראָססטאַלק צווישן דגקס און ינטעגרין אַדכיזשאַן, דפּ71 קען שפּילן אַ ראָלע אין פאָקאַל אַדכיזשאַנז.באשאפן מיט Biorender.com.
DMD איז די מערסט פּראָסט מוסקל דיסטראָפי און איז געפֿירט דורך מיוטיישאַנז אין DMD.אָבער, צו גאָר אָפּשאַצן אונדזער קראַנט פארשטאנד פון די ראָלע פון ​​אַנטי-דיסטראָפין, עס איז וויכטיק צו שטעלן עס אין דעם קאָנטעקסט פון DGC ווי אַ גאַנץ.אזוי, די אנדערע קאַנסטיטשואַנט פּראָטעינס וועט זיין בעקיצער דיסקרייבד.דער פּראָטעין זאַץ פון DGC אנגעהויבן צו זיין געלערנט אין די שפּעט 1980 ס, מיט ספּעציעל ופמערקזאַמקייט צו דיסטראָפין.Koenig27,28, Hoffman29 און Ervasti30 האָבן געמאכט אַ וויכטיק ופדעקונג דורך ידענטיפיצירן דיסטראָפין, אַ 427 kDa פּראָטעין אין סטריייטיד מוסקל31.
דערנאָך, אנדערע סובקאָמפּלעקסאַז זענען געוויזן צו זיין פֿאַרבונדן מיט דיסטראָפין, אַרייַנגערעכנט סאַרקאָגליקאַן, די דיסטראָפין טראַנסמעמבראַנע סובקאָמפּלעקס, דיסבריווין און סינטראָפינס8, וואָס צוזאַמען קאַנסטאַטוט די קראַנט דגק מאָדעל.דער אָפּטיילונג וועט ערשטער פאַרשפּרייטן די זאָגן פֿאַר די ראָלע פון ​​​​די דגק אין מעטשאַנאָסענסאָרי מערקונג בשעת יגזאַמאַנד די יחיד קאַמפּאָונאַנץ אין דעטאַל.
די פול-לענג דיסטראָפין יסאָפאָרם פאָרשטעלן אין סטריייטיד מוסקל געוועב איז דפּ427ם (למשל "עם" פֿאַר מוסקל צו ויסטיילן עס פון דעם מאַרך) און איז אַ גרויס רוט-שייפּט פּראָטעין מיט פיר פאַנגקשאַנאַל דאָומיינז ליגן אונטער די קאַרדיאָמיאָסיטע סאַרקאָלעממאַ, ספּעציעל אין די קאָסטאַל געגנט 29, 32. Dp427m, קאָדעד דורך די DMD דזשין אויף Xp21.1, באשטייט פון 79 עקסאָנס דזשענערייטאַד ביי 2.2 מעגאַבאַסעס און איז אַזוי דער גרעסטער דזשין אין אונדזער גענאָמע8.
עטלעכע ינערלעך פּראַמאָוטערז אין DMD פּראָדוצירן קייפל טראַנגקייטיד דיסטראָפין יסאָפאָרמס, עטלעכע פון ​​​​וואָס זענען געוועב ספּעציפיש.קאַמפּערד צו Dp427m, Dp71m איז באטייטיק טראַנגקייטיד און פעלן אַ ספּעקטרין איבערחזרן פעלד אָדער אַן N-וואָקזאַל אַבד פעלד.אָבער, Dp71m ריטיין די C-וואָקזאַל ביינדינג סטרוקטור.אין קאַרדיאָמיאָסיטעס, די ראָלע פון ​​דפּ71ם איז ומקלאָר, אָבער עס איז געוויזן צו לאָקאַליזירן אין ט טובולעס, סאַגדזשעסטינג אַז עס קען העלפֿן רעגולירן די עקסייטיישאַן-קאָנטראַקטיאָן קאַפּלינג 33,34,35.צו אונדזער וויסן, די לעצטע ופדעקונג פון Dp71m אין קאַרדיאַק געוועב האט באקומען קליין ופמערקזאַמקייט, אָבער עטלעכע שטודיום פֿאָרשלאָגן אַז עס איז פֿאַרבונדן מיט אויסשטרעקן-אַקטיווייטיד יאָן טשאַנאַלז, און Masubuchi סאַגדזשעסטיד אַז עס קען שפּילן אַ ראָלע אין די רעגולירן פון nNOS33., 36. אין טאן אַזוי, דפּ71 האט באקומען באַטייַטיק ופמערקזאַמקייט אין נעוראָפיסיאָלאָגי און פּלאַטעלעט פאָרשונג, געביטן וואָס קען צושטעלן ינסייט אין אַ ראָלע אין קאַרדיאָמיאָסיטעס37,38,39.
אין נערוועז געוועב, די דפּ71ב יסאָפאָרם איז פּרידאַמאַנאַנטלי אויסגעדריקט, מיט 14 יסאָפאָרמס רעפּאָרטעד38.דילישאַן פון דפּ71ב, אַ וויכטיק רעגולאַטאָר פון אַקוואַפּאָרין 4 און קיר 4.1 פּאַטאַסיאַם טשאַנאַלז אין די הויפט נערוועז סיסטעם, איז געוויזן צו טוישן בלוט-מאַרך שלאַבאַן לעדוירעס40.געגעבן די ראָלע פון ​​Dp71b אין יאָן קאַנאַל רעגולירן, Dp71m קען שפּילן אַ ענלעך ראָלע אין קאַרדיאָמיאָסיטעס.
די בייַזייַן פון דגק אין די קאָסטאַל גאַנגליאַ מיד ינדיקייץ אַ ראָלע אין מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן, און טאַקע עס איז געוויזן צו קאָ-לאָוקאַלייזד מיט ינטעגרין-טאַלין-ווינקולין קאַמפּלעקסאַז 41.דערצו, ווייַל די קאָסטאַל אָפּשניט איז דער פאָקוס פון טראַנזווערס מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן, די לאָוקאַלאַזיישאַן פון Dp427m דאָ כיילייץ זייַן ראָלע אין פּראַטעקטינג סעלז פון קאַנטראַקשאַן-ינדוסט שעדיקן.ווייַטער, Dp427m ינטעראַקץ מיט אַקטין און די מיקראָטובולע ​​סיטאָסקעלעטאָן, דערמיט קאַמפּליטינג די קשר צווישן די ינטראַסעללולאַר סוויווע און די עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ.
די N-טערמינוס מיט אַקטין-ביינדינג פעלד 1 (ABD1) באשטייט פון צוויי קאַלמאָדולין האָמאָלאָגי דאָומיינז (CH) וואָס זענען פארלאנגט פֿאַר ינטעראַקשאַן מיט F-אַקטין און אַנגקערינג די γ-אַקטין יסאָפאָרם צו די סאַרקאָלעממאַ42,43.דיסטראָפין קען ביישטייערן צו די קוילעלדיק וויסקאָעלאַסטיסיטי פון קאַרדיאָמיאָסיטעס דורך אַטאַטשינג צו די סובסאַרקאָלעמאַל סיטאָסקעלעטאָן, און זייַן לאָוקאַלאַזיישאַן אין די קאָסטאַל גאַנגליאַ שטיצט זייַן ינוואַלוומאַנט אין מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן און מעטשאַנאָופּראַטעקשאַן44,45.
די הויפט האַרץ פעלד באשטייט פון 24 ספּעקטרין-ווי איבערחזרן פּראָטעינס, יעדער פון וואָס איז בעערעך 100 אַמינאָ זויער רעזאַדוז אין לענג.די ספּעקטרין ריפּיץ זענען ינטערספּערסט מיט פיר הינגע דאָומיינז, געבן די פּראָטעין בייגיקייַט און אַ הויך גראַד פון עקסטענסיביליטי.דיסטראָפין ספּעקטרין ריפּיץ קענען אַנפאָולד אין אַ פיזיאַלאַדזשיקאַל קייט פון פאָרסעס (15-30 פּן) יקסטענדינג פון 21 נם צו 84 נם, פאָרסעס אַטשיוואַבאַל פֿאַר מיאָסין צונויפצי 46.די פֿעיִקייטן פון די ספּעקטרין איבערחזרן פעלד לאָזן דיסטראָפין צו שפּילן ווי אַ מאָלעקולאַר קלאַפּ אַבזאָרבער.
די הויפט רוט פון דפּ427ם ינשורז זייַן לאָוקאַלאַזיישאַן אין די סאַרקאָלעמאַ, ספּעציעל דורך כיידראָופאָביק און ילעקטראָוסטאַטיק ינטעראַקשאַנז מיט פאָספאַטידילסערינע 47,48.ינטערעסטינגלי, די הויפט האַרץ פון דיסטראָפין ינטעראַקץ דיפערענטלי מיט סאַרקאָלעממאַ פאָספאָליפּידס אין סקעלעטאַל און קאַרדיאַק געוועבן, עפשער ריפלעקטינג פאַרשידענע פרילינג פּאַטערנז.קריטיש, בשעת סקעלעטאַל מאַסאַלז זענען אויך פֿאַרבונדן מיט R10-R1249.
בינדינג צו די γ-אַקטין סיטאָסקעלעטאָן ריקווייערז די ABD2 ספּעקטרין איבערחזרן 11-17 געגנט, וואָס באשטייט פון יקערדיק אַמינאָ זויער רעזאַדוז און איז אַנדערש פון די F-אַקטין-ביינדינג CH פעלד.מיקראָטובולעס ינטעראַקט גלייך מיט די האַרץ פעלד פון דיסטראָפין, דעם ינטעראַקשאַן ריקווייערז רעזאַדוז פון ספּעקטרין ריפּיץ 4-15 און 20-23, און די בייַזייַן פון אַנקירין ב איז פארלאנגט צו פאַרמייַדן די פאָרמירונג פון מיקראָטובולעס אויף דעם פּלאַץ.טובז זענען ניטאָ 50,51,52.א ריס צווישן מיקראָטובולעס און דיסטראָפין איז געוויזן צו פאַרשטאַרקן DMD פּאַטאַלאַדזשי דורך ינקריסינג ריאַקטיוו זויערשטאָף מינים (X-ROS).
די CR פעלד דורך אַנקירין ב איז אן אנדער אַנקער פֿאַר סאַרקאָלעממאַל פאָספאָליפּידס52.Ankyrin-B און Ankyrin-G זענען פארלאנגט פֿאַר רייפּ לאָוקאַלאַזיישאַן פון דיסטראָפין / DGC, און זייער פעלן רעזולטאטן אין אַ דיפיוזד סאַרקאָלעמאַל מוסטער פון DGC52.
די CR פעלד כּולל אַ WW ביינדינג פעלד וואָס ינטעראַקץ גלייַך מיט די PPxY ביינדינג מאָטיוו פון β-DG.דורך אַטאַטשינג צו די דיסטראָפין-גלייקאַן קאָמפּלעקס, דיסטראָפין קאַמפּליץ די פֿאַרבינדונג צווישן די ין און אַרויס פון די צעל54.דער קשר איז קריטיש פֿאַר סטריאַטעד מוסקל, ווי עווידאַנסט דורך די פאַקט אַז דיסראַפּשאַן פון די קשר צווישן די ECM און די ינלענדיש פון דער צעל פירט צו לעבן-לימאַטינג מוסקל דיסטראָפי.
צום סוף, די CT פעלד איז אַ העכסט קאַנסערווד געגנט וואָס פארמען אַ קוילד כיליקס און איז קריטיש פֿאַר ביינדינג צו α-דיסטראָברעווין און α1-,β1-סינטראָפּינס55,56.α-דיסטראָברעווין ביינדז צו די קאָרט פעלד פון דיסטראָפין און גיט נאָך קעגנשטעל צו דיסטראָפין אין די סאַרקאָלעממאַ57.
בעשאַס עמבריאָניק און פיטאַל אַנטוויקלונג, וטראָפין איז וויידלי אויסגעדריקט אין פאַרשידן געוועבן, אַרייַנגערעכנט ענדאָושעליאַל סעלז, נערוועז געוועב און סטריייטיד מוסקל געוועב.וטראָפין איז אויסגעדריקט דורך UTRN לאָוקייטאַד אויף כראָמאָסאָם 6 ק און איז אַ דיסטראָפין אַוטאָלאָג מיט 80% פּראָטעין האָמאָלאָגי.בעשאַס אַנטוויקלונג, וטראָפין איז לאָוקאַלייזד אין די סאַרקאָלעממאַ אָבער איז שטארק סאַפּרעסט אין פּאָסטנאַטאַל סטריייטיד מוסקל געוועב, ווו עס איז ריפּלייסט דורך דיסטראָפין.נאָך געבורט, די לאָוקאַלאַזיישאַן פון וטראָפין איז לימיטעד צו טענדאַנז און נעוראָמוסקולאַר דזשונקטיאָנס פון סקעלעטאַל מאַסאַלז58,59.
וטראָפין ביינדינג פּאַרטנערס זענען ברייט ענלעך צו די פון דיסטראָפינס, כאָטש עטלעכע שליסל דיפעראַנסיז האָבן שוין דיסקרייבד.צום ביישפּיל, דיסטראָפין ינטעראַקץ מיט β-DG דורך זיין וווו פעלד, וואָס איז סטייבאַלייזד דורך די ZZ פעלד (נאָמען פֿאַר זיין פיייקייט צו בינדן צוויי צינק ייאַנז) אין זיין קאָרט געגנט, ווו סיסטעיק זויער רעזאַדוז 3307-3354 זענען ספּעציעל וויכטיק פֿאַר דעם ינטעראַקשאַן60 ., 61. וטראָפין אויך ביינדז צו β-DG דורך די וווו / זז פעלד, אָבער די פּינטלעך רעזאַדוז וואָס שטיצן דעם ינטעראַקשאַן זענען אַנדערש פון דיסטראָפין רעזאַדוז (3307-3345 אין דיסטראָפין און 3064-3102 אין וטראָפין) 60,61.ימפּאָרטאַנטלי, וטראָפין ס ביינדינג צו β-DG איז געווען בעערעך 2-פאַרלייגן נידעריקער קאַמפּערד מיט דיסטראָפין 61. דיסטראָפין איז געמאלדן צו בינדן צו F-אַקטין דורך ספּעקטרין ריפּיץ 11-17, בשעת ענלעך זייטלעך אין וטראָפין קענען נישט בינדן צו F-אַקטין אפילו ביי הויך קאַנסאַנטריישאַנז, אָבער קענען ינטעראַקט דורך זייער CH-דומיינז.אקציע 62,63,64.צום סוף, ניט ענלעך דיסטראָפין, וטראָפין קענען נישט בינדן צו מיקראָטובולעס51.
ביאָמעטשאַניקאַללי, וטראָפין ספּעקטרין ריפּיץ האָבן אַ בוילעט אַנפאָולדינג מוסטער קאַמפּערד מיט דיסטראָפין 65.וטראָפין-ספּעקטרין ריפּיץ דיפּלוימאַנט ביי העכער פאָרסעס, ענלעך צו טיטין אָבער נישט דיסטראָפין 65.דאָס איז קאָנסיסטענט מיט זייַן לאָוקאַלאַזיישאַן און ראָלע אין די טראַנסמיסיע פון ​​שטרענג גומע קראַפט אין טענדאָן דזשונקטיאָנס, אָבער קען מאַכן וטראָפין ווייניקער פּאַסיק צו שפּילן ווי אַ מאָלעקולאַר פרילינג אין באַפערינג פאָרסעס ינדוסט דורך צונויפצי 65.צוזאַמען, די דאַטן פֿאָרשלאָגן אַז מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן און מעטשאַנאָבאַפערינג קייפּאַבילאַטיז קען זיין אָלטערד אין דעם בייַזייַן פון וטראָפין אָוווערעקספּרעססיאָן, ספּעציעל געגעבן פאַרשידענע ביינדינג פּאַרטנערס / מעקאַניזאַמז, אָבער דאָס ריקווייערז ווייַטער יקספּערמענאַל לערנען.
פֿון אַ פאַנגקשאַנאַל פונט פון מיינונג, די פאַקט אַז וטראָפין איז געגלויבט צו האָבן ענלעך יפעקץ צו דיסטראָפין מאכט עס אַ פּאָטענציעל באַהאַנדלונג ציל פֿאַר DMD66,67.אין פאַקט, עטלעכע DMD פּאַטיענץ האָבן שוין געוויזן צו אָוווערעקספּרעסס וטראָפין, עפשער ווי אַ קאַמפּאַנסאַטאָרי מעקאַניזאַם, און די פענאָטיפּע איז הצלחה געזונט אין אַ מויז מאָדעל מיט וטראָפין אָוווערעקספּרעססיאָן 68.כאָטש ופּרעגולאַטיאָן פון וטראָפין איז אַ מסתּמא טעראַפּיוטיק סטראַטעגיע, באַטראַכטונג פון די פאָרמאַל און פאַנגקשאַנאַל חילוק צווישן וטראָפין און דיסטראָפין און די נוצן פון ינדוסינג דעם אָוווערעקספּרעססיאָן מיט געהעריק לאָוקאַלאַזיישאַן צוזאמען די סאַרקאָלעממאַ מאכט די לאַנג-טערמין סטראַטעגיע פון ​​וטראָפין נאָך ומקלאָר.נאָוטאַבלי, ווייַבלעך קאַריערז ווייַזן אַ מאָסאַיק מוסטער פון וטראָפין אויסדרוק, און די פאַרהעלטעניש צווישן דיסטראָפין און וטראָפין קען ווירקן די גראַד פון דיילייטאַד קאַרדיאָמיאָפּאַטהי אין די פּאַטיענץ, כאָטש מערין מאָדעלס פון קאַריערז האָבן געוויזן..
די דיסטראָגליקאַן סובקאָמפּלעקס באשטייט פון צוויי פּראָטעינס, α- און β-דיסטראָגליקאַן (α-, β-DG), ביידע טראַנסקריבעד פון די DAG1 דזשין און דעמאָלט פּאָסט-טראַנסלאַטיאָנאַללי קלעאַוועד אין צוויי קאָמפּאָנענט פּראָטעינס 71 .α-DG איז העכסט גלייקאַסילייטיד אין די עקסטראַסעללולאַר אַספּעקט פון דגקס און ינטעראַקץ גלייך מיט פּראָלינע רעזאַדוז אין לאַמינין α2 ווי געזונט ווי מיט אַגרין 72 און פּיקאַקולין 73 און די CT / CR געגנט פון דיסטראָפין 73,74,75,76.אָ-לינגקט גלייקאַסיליישאַן, ספּעציעל פון סערינע רעזאַדוז, איז פארלאנגט פֿאַר זייַן ינטעראַקשאַן מיט די ECM.די גלייקאַסיליישאַן פּאַטוויי כולל פילע ענזימעס וועמענס מיוטיישאַנז פירן צו מוסקל דיסטראָפי (זען אויך טאַבלע 1).די אַרייַננעמען די אָ-מאַננאָסילטראַנספעראַסע POMT2, פוקוטין און פוקוטין-פֿאַרבונדענע פּראָטעין (FKRP), צוויי ריביטאָל פאָספאָטראַנספעראַסאַז וואָס לייגן טאַנדאַם ריביטאָל פאָספאַטעס צו די האַרץ גלייקאַן, און די LARGE1 פּראָטעין וואָס מוסיף קסילאָסע און גלוקאָוס.לינעאַר וראָניק זויער פּאָליסאַקשאַריד, אויך באקאנט ווי די מאַטריץ גלייקאַן אין די סוף פון די גלייקאַן77.FKRP איז אויך ינוואַלווד אין דער אַנטוויקלונג און וישאַלט פון די ECM, און מיוטיישאַנז אין עס פירן צו דיקריסט אויסדרוק פון לאַמינין α2 און α-DG77,78,79.אין אַדישאַן, FKRP קענען אויך אָנפירן די פאָרמירונג פון די בייסאַל לאַמינאַ און די קאַרדיאַק עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ דורך גלייקאַסילאַטעד פיבראָנעקטין 80.
β-DG כּולל אַ PPxY ביינדינג מאָטיף וואָס גלייך לאָוקאַלייזד און סעקוועסטערז YAP12.דאָס איז אַ טשיקאַווע דערגייונג ווייַל עס ימפּלייז אַז DGC רעגיאַלייץ די קאַרדיאָמיאָסיטע צעל ציקל.α-DH אין נעאָנאַטאַל קאַרדיאָמיאָסיטעס ינטעראַקץ מיט אַגרין, וואָס פּראַמאָוץ האַרץ רידזשענעריישאַן און DGC76 ליסיס רעכט צו צעל מאַטשוריישאַן.ווען קאַרדיאָמיאָסיטעס דערוואַקסן, אַגרין אויסדרוק דיקריסאַז אין טויווע פון ​​לאַמינין, וואָס איז געדאַנק צו ביישטייערן צו צעל ציקל אַרעסט76.Morikawa12 האָט געוויזן אַז טאָפּל נאַקדאַון פון דיסטראָפין און סאַלוואַדאָר, אַ נעגאַטיוו רעגולאַטאָר פון יאַפּ, פירט צו כייפּערפּראָוליפעריישאַן פון קאַרדיאָמיאָסיטעס אין די ינפאַרקץ-קאָזינג רומען.דאָס האָט געפֿירט צו די יקסייטינג געדאַנק אַז יאַפּ מאַניפּיאַליישאַן קען זיין אַ קליניש ווערט אין פּרעווענטינג געוועב אָנווער נאָך מייאַקאַרדיאַל ינפאַרקשאַן.אזוי, אַגרין-ינדוסט DGC ליסיס קען פאָרשטעלן אַן אַקס וואָס אַלאַוז פֿאַר יאַפּ אַקטאַוויישאַן און איז אַ פּאָטענציעל פּאַטוויי פֿאַר קאַרדיאַק רידזשענעריישאַן.
מעטשאַניקאַללי, α- און β-DG זענען פארלאנגט צו טייַנען ינטעראַקשאַן צווישן די סאַרקאָלעמאַ און די בייסאַל שיכטע 81.ביידע α-DG און α7 ינטעגרינס ביישטייערן צו קראַפט דזשענעריישאַן אין די קאָסטאַל גאַנגליאָן, און אָנווער פון α-DG ז די צעשיידונג פון די סאַרקאָלעממאַ פון די בייסאַל לאַמינאַ, וואָס לאָזן סקעלעטאַל מוסקל געוועב שפּירעוודיק צו קאַנטראַקשאַן-ינדוסט שעדיקן.ווי פריער דיסקרייבד, די דיסטראָגליקאַן קאָמפּלעקס רעגיאַלייץ די קוילעלדיק ויסקער פון דגקס, ווו ביינדינג צו קאָגנאַטע ליגאַנד לאַמינין רעזולטאטן אין טיראָסינע פאָספאָרילאַטיאָן פון די PPPY-ביינדינג מאָטיוו פון β-DG892.טיראָסינע פאָספאָרילאַטיאָן דאָ פּראַמאָוץ דיסטראָפין דיסאַססעמבלי, וואָס פליפּס די דגק קאָמפּלעקס.פיסיאָלאָגיקאַללי, דעם פּראָצעס איז העכסט רעגיאַלייטאַד, וואָס איז ניטאָ אין מוסקל דיסטראָפי 82, כאָטש די אַנדערלייינג מעקאַניזאַמז וואָס קאָנטראָלירן דעם פּראָצעס זענען נישט גאָר פארשטאנען.
סיקליק אויסשטרעקן איז געוויזן צו אַקטאַווייט די ERK1/2 און AMPK פּאַטווייז דורך די דיסטראָפין קאָמפּלעקס און פֿאַרבונדענע פּראָטעין פּלקטין 83.צוזאַמען, פּלעקטין און דיסטראָגליקאַן זענען פארלאנגט ניט בלויז צו שפּילן ווי אַ סקאַפאַלד, אָבער אויך צו אָנטייל נעמען אין מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן, און נאַקדאַון פון פּעקטין פירט צו אַ פאַרקלענערן אין די טעטיקייט פון ERK1/2 און AMPK83.פּלעקטין אויך ביינדז צו סיטאָסקעלעטאַל ינטערמידייט פאָדעם דעסמין, און דעסמין אָוווערעקספּרעססיאָן איז געוויזן צו פֿאַרבעסערן די קרענק פענאָטיפּע אין mdx:desmin און mdx מיסע, אַ DMD84 טאָפּל נאַקאַוט מויז מאָדעל.דורך ינטעראַקטינג מיט β-DG, פּלעקטין מינאַצאַד ביינדז DGC צו דעם קאָמפּאָנענט פון די סיטאָסקעלעטאָן.אין אַדישאַן, דיסטראָגליקאַן ינטעראַקץ מיט גראָוט פאַקטאָר רעסעפּטאָר-ביינדינג פּראָטעין 2 (Grb2), וואָס איז באַוווסט צו זיין ינוואַלווד אין סיטאָסקעלעטאַל ריעריינדזשמאַנץ 85.Ras אַקטאַוויישאַן דורך ינטעגרין איז געוויזן צו זיין מעדיאַטעד דורך Grb2, וואָס קען צושטעלן אַ פּאָטענציעל וועג פֿאַר קראָססטאַלק צווישן ינטעגרינס און DGC86.
מיוטיישאַנז אין די גענעס ינוואַלווד אין α-DH גלייקאַסיליישאַן פירן צו די אַזוי גערופענע מוסקולאַר דיסטראָפי.דיסטראָגליקאַנאָפּאַטיעס ווייַזן קליניש העטעראַדזשיניאַטי אָבער זענען דער הויפּט געפֿירט דורך אַ דיסראַפּשאַן אין די ינטעראַקשאַן צווישן α-DG און laminin α277.דיסטראָפיגליקאַנאָסעס געפֿירט דורך ערשטיק מיוטיישאַנז אין DAG1 זענען בכלל גאָר זעלטן, מיסטאָמע ווייַל זיי זענען עמבריאָניק טויטלעך 87, אַזוי באַשטעטיקן די נויט פֿאַר סעליאַלער פאַרבאַנד מיט ECM.דעם מיטל אַז רובֿ דיסטראָפיק גלייקאַן חולאתן זענען געפֿירט דורך צווייטיק פּראָטעין מיוטיישאַנז פֿאַרבונדן מיט גלייקאַסיליישאַן.פֿאַר בייַשפּיל, מיוטיישאַנז אין POMT1 גרונט די גאָר שטרענג וואַלקער-וואַרבורג סינדראָום, וואָס איז קעראַקטערייזד דורך אַנענסעפאַלי און שטארק פאַרקירצט לעבן יקספּעקטאַנסי (ווייניקער ווי 3 יאָר)88.אָבער, FKRP מיוטיישאַנז פּרידאַמאַנאַנטלי באַשייַמפּערלעך ווי לימב-גאַרטל מוסקל דיסטראָפי (לגמד), וואָס איז יוזשאַוואַלי (אָבער ניט שטענדיק) לעפיערעך מילד.אָבער, מיוטיישאַנז אין FKRP האָבן שוין געוויזן צו זיין אַ זעלטן סיבה פון WWS89.פילע מיוטיישאַנז האָבן שוין יידענאַפייד אין FKRP, פון וואָס די גרינדער מיוטיישאַן (ק.826> א) רובֿ קאַמאַנלי ז LGMD2I90.
LGMD2I איז אַ לעפיערעך מילד מוסקולאַר דיסטראָפי וועמענס פּאַטאַדזשענעסיס איז באזירט אויף דיסראַפּשאַן פון די קשר צווישן די עקסטראַסעללולאַר מאַטריץ און די ינטראַסעללולאַר סיטאָסקעלעטאָן.ווייניקער קלאָר איז די שייכות צווישן גענאָטיפּע און פענאָטיפּע אין פּאַטיענץ מיט מיוטיישאַנז אין די גענעס, און טאַקע דער באַגריף איז אָנווענדלעך צו אנדערע DSC פּראָטעינס.פארוואס טאָן עטלעכע פּאַטיענץ מיט FKRP מיוטיישאַנז ווייַזן אַ קרענק פענאָטיפּע קאָנסיסטענט מיט WWS בשעת אנדערע האָבן LGMD2I?דער ענטפער צו דעם קשיא קען ליגן אין i) וואָס שריט פון די גלייקאַסיליישאַן פּאַטוויי איז אַפעקטאַד דורך די מיוטיישאַן, אָדער ii) דער גראַד פון היפּאָגליקאָסילאַטיאָן אין קיין געגעבן שריט.היפּאָגליקאָסילאַטיאָן פון α-DG קען נאָך לאָזן עטלעכע גראַד פון ינטעראַקשאַן מיט די ECM ריזאַלטינג אין אַ מילדער קוילעלדיק פענאָטיפּע, בשעת דיססאָסיאַטיאָן פון די קעלער מעמבראַנע ינקריסאַז די שטרענגקייַט פון די קרענק פענאָטיפּע.פּאַטיענץ מיט LGMD2I אויך אַנטוויקלען DCM, כאָטש דאָס איז ווייניקער דאַקיומענטאַד ווי DMD, מאָוטאַווייטינג די ערדזשאַנסי פון פארשטאנד די מיוטיישאַנז אין דעם קאָנטעקסט פון קאַרדיאָמיאָסיטעס.
די סאַרקאָספּאַן-סאַרקאָגליקאַן סובקאָמפּלעקס פּראַמאָוץ די פאָרמירונג פון דהאַ און ינטעראַקץ גלייַך מיט β-דה.עס זענען פיר ונידירעקטיאָנאַל סאַרקאָגליקאַנס אין קאַרדיאַק געוועב: α, β, γ און δ91.עס איז לעצטנס דיסקרייבד אַז אַ C.218C>T מיסענסע מיוטיישאַן אין עקסאָן 3 פון די סגקאַ דזשין און אַ פּאַרטיייש העטעראָזיגאָוס דילישאַן אין עקסאָנס 7-8 גרונט LGMD2D92.אָבער, אין דעם פאַל, די מחברים האָבן נישט אָפּשאַצן די קאַרדיאַק פענאָטיפּע.
אנדערע גרופּעס האָבן געפֿונען אַז SGCD אין Porcine93 און Mouse94 מאָדעלס רעזולטאטן אין רידוסט פּראָטעין אויסדרוק אין די סאַרקאָגליקאַן סובקאָמפּלעקס, דיסראַפּטינג די קוילעלדיק סטרוקטור פון DGCs און פירן צו DCM.אין אַדישאַן, 19% פון אַלע פּאַטיענץ מיט SGCA, SGCB אָדער SGCG מיוטיישאַנז זענען רעפּאָרטעד צו האָבן דיילייטאַד קאַרדיאָמיאָפּאַטהי, און 25% פון אַלע פּאַטיענץ אויך פארלאנגט רעספּעראַטאָרי שטיצן95.
רעסעסיוו מיוטיישאַנז אין סאַרקאָגליקאַן (SG) δ רעזולטאַט אין אַ רעדוקציע אָדער גאַנץ אַוועק פון סאַרקאָגליקאַן קאַמפּלעקסאַז און דערפאר DGC אין קאַרדיאַק געוועב און זענען פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר LGMD און די פֿאַרבונדן DCM96.ינטערעסטינגלי, דאָמינאַנט-נעגאַטיוו מיוטיישאַנז אין SG-δ זענען ספּעציפיש צו די קאַרדיאָווואַסקיאַלער סיסטעם און זענען די גרונט פון פאַמיליאַל דיילייטיד קאַרדיאָמיאָפּאַטהי97.SG-δ R97Q און R71T דאָמינאַנט-נעגאַטיוו מיוטיישאַנז האָבן שוין געוויזן צו זיין סטאַביל אויסגעדריקט אין שטשור קאַרדיאָמיאָסיטעס אָן באַטייטיק ימפּערמאַנט פון גאַנץ DGC98.אָבער, האַרץ סעלז וואָס פירן די מיוטיישאַנז זענען מער סאַסעפּטאַבאַל צו סאַרקאָלעמאַ שעדיקן, לעדוירעס און מעטשאַניקאַל דיספאַנגקשאַן אונטער מעטשאַניקאַל דרוק, קאָנסיסטענט מיט די DCM98 פענאָטיפּע.
סאַרקאָספּאַן (SSPN) איז אַ 25 kDa טעטראַספּאַנין לאָוקאַלייזד אין די סאַרקאָגליקאַן סובקאָמפּלעקס און איז געגלויבט צו דינען ווי אַ פּראָטעין סקאַפאַלד 99,100.ווי אַ פּראָטעין סקאַפאַלד, SSPN סטייבאַלייזיז די לאָוקאַלאַזיישאַן און גלייקאַסיליישאַן פון α-DG99,101.אָווערעקספּרעססיאָן פון SSPN אין מויז מאָדעלס איז געפונען צו פאַרגרעסערן ביינדינג צווישן מוסקל און לאַמינין 102.אין אַדישאַן, SSPN איז געוויזן צו ינטעראַקט מיט ינטעגרינס, סאַגדזשעסטינג די גראַד פון קראָססטאַלק צווישן די צוויי ריפּ קאַמישערז, DGC, און די ינטעגרין-טאַלין-ווינקולין גלייקאָפּרעטעין סטרוקטור 100,101,102.נאָקקדאָוון פון SSPN אויך ריזאַלטיד אין אַ פאַרגרעסערן אין α7β1 אין מויז סקעלעטאַל מוסקל.
א פריש לערנען געוויזן אַז סאַרקאָספּאַן אָוווערעקספּרעססיאָן ענכאַנסיז מאַטוראַטיאָן און גלייקאַסיליישאַן פון α-DG אין קאַרדיאַק געוועב ינדיפּענדאַנטלי פון גאַלאַקטאָסילאַמינאָטראַנספעראַסע 2 (גאַלגט2) נאַקדאַון אין אַ מדקס מויז מאָדעל פון דמד, און דערמיט גרינגער מאַכן די קרענק פענאָטיפּע 101. די ECM, דערמיט רובֿ מיטאַגייטינג די קרענק.דערצו, זיי האָבן געוויזן אַז סאַרקאָספּאַן אָוווערעקספּרעססיאָן ראַדוסאַז די ינטעראַקשאַן פון β1D ינטעגרין מיט דגקס, כיילייטינג אַ מעגלעך ראָלע פֿאַר סאַרקאָספּאַן אין די רעגולירן פון ינטעגרין קאַמפּלעקסאַז101.
סינטראָפינס זענען אַ משפּחה פון קליין (58 kDa) פּראָטעינס וואָס לאָוקאַלייזד צו דגקס, טאָן ניט זיך האָבן ינטרינסיק ענזימאַטיק טעטיקייט און דינען ווי מאָלעקולאַר אַדאַפּטערז 103,104.פינף יסאָפאָרמס (α-1, β-1, β-2, γ-1 און γ-2) האָבן שוין יידענאַפייד ווייזונג געוועב-ספּעציפיש אויסדרוק, מיט די α-1 יסאָפאָרם פּרידאַמאַנאַנטלי אויסגעדריקט אין סטריייטיד מוסקל געוועב 105.סינטראָפינס זענען וויכטיק אַדאַפּטער פּראָטעינס וואָס פאַסילאַטייט קאָמוניקאַציע צווישן דיסטראָפין און סיגנאַלינג מאַלאַקיולז, אַרייַנגערעכנט נעוראָנאַל ניטריק אַקסייד סינטאַס (ננאָס) אין סקעלעטאַל מוסקל 106.α-סינטראָפּין ינטעראַקץ גלייַך מיט די דיסטראָפין 16-17 ספּעקטרין איבערחזרן פעלד, וואָס אין קער ביינדז צו די nNOS106,107 PDZ-ביינדינג מאָטיוו.
סינטראָפינס אויך ינטעראַקט מיט דיסטראָברעווין דורך די PH2 און SU ביינדינג דאָומיינז, און זיי אויך ינטעראַקט מיט די אַקטין סיטאָסקעלעטאָן 108.טאקע, סינטראָפינס ויסקומען צו שפּילן אַ הויפּט וויכטיק ראָלע אין די רעגולירן פון סיטאָסקעלעטאַל דינאַמיק, און די α און β יסאָפאָרמס זענען ביכולת צו גלייך ינטעראַקט מיט F-אַקטין 108 און אַזוי מסתּמא שפּילן אַ ראָלע אין די רעגולירן פון טענסגריטי און די ביאָמעטשאַניקס פון די סעליאַלער. ווירקונג.אין אַדישאַן, סינטראָפינס זענען געוויזן צו רעגולירן די סיטאָסקעלעטאָן דורך Rac1109.
מאָדולאַטינג סינטראָפין לעוועלס קענען ומקערן פונקציאָנירן, און אַ פריש לערנען מיט מיני-דיסטראָפין געוויזן אַז די ΔR4-R23 / ΔCT קאַנסטראַקט איז ביכולת צו ומקערן α-סינטראָפּין און אנדערע דגק פּראָטעינס צו לעוועלס פאַרגלייַכלעך צו WT mdx קאַרדיאָמיאָסיטעס.
אין אַדישאַן צו זייער ראָלע אין די רעגולירן פון די סיטאָסקעלעטאָן, סינטראָפּינס זענען אויך געזונט דאַקיאַמענטאַד אין די רעגולירן פון יאָן טשאַנאַלז 111,112,113.די פּדז-ביינדינג מאָטיף פון סינטראָפינס רעגיאַלייץ די קאַרדיאַק וואָולטידזש-אָפענגיק נאַוו 1.5111 קאַנאַל, וואָס פיעסעס אַ שליסל ראָלע אין גרינדן קאַרדיאַק עקסייטאַביליטי און קאַנדאַקשאַן.ינטערעסטינגלי, אין די mdx מויז מאָדעל, Nav1.5 טשאַנאַלז זענען געפונען צו זיין דאַונרעגיאַלייטיד און קאַרדיאַק ערידמיאַז זענען געפונען אין די אַנימאַלס 111.אין אַדישאַן, אַ משפּחה פון מעטשאַנאָסענסיטיווע יאָן טשאַנאַלז, די טראַנסיענט רעסעפּטאָר פּאָטענציעל קאַנאַל (טרפּק), איז געוויזן צו זיין רעגיאַלייטאַד דורך α1-סינטראָפּין אין קאַרדיאַק געוועב 113 און TRPC6 ינאַבישאַן איז געוויזן צו פֿאַרבעסערן ערידמיאַז אין די DMD112 מויז מאָדעל.געוואקסן טרפּק6 טעטיקייט אין דמד איז רעפּאָרטעד צו רעזולטאַט אין קאַרדיאַק ערידמיאַז, וואָס זענען ריליווד ווען קאַמביינד מיט פּקג 112.מעטשאַניקאַללי, דיסטראָפין דיפּלישאַן פּראַמאָוץ אַ סטרעטש-ינדוסט ינפלאַקס פון [Ca2 +]i וואָס אקטן אַפּסטרים פון TRPC6 צו אַקטאַווייט עס, ווי געוויזן אין קאַרדיאָמיאָסיטעס און וואַסקיאַלער גלאַט מוסקל סעלז 112,114.היפּעראַקטיוויישאַן פון TRPC6 צו אויסשטרעקן מאכט עס אַ הויפּט מעטשאַנאָסענסאָר און פּאָטענציעל טעראַפּיוטיק ציל אין DMD112,114.
אָנווער פון דיסטראָפין פירט צו ליסיס אָדער אנגעצייכנט סאַפּרעשאַן פון די גאנצע דגק קאָמפּלעקס, מיט סאַבסאַקוואַנט אָנווער פון פילע מעטשאַנאָופּראַטעקטיוו און מעטשאַנאַנאָטראַנסדוקטיאָן פאַנגקשאַנז, ריזאַלטינג אין די קאַטאַסטראָפיק פענאָטיפּע געזען אין סטריייטיד מוסקל געוועב אין דמד.דעריבער, עס קען זיין גלייַך צו באַטראַכטן אַז RSKs אַרבעט אין קאָנצערט און אַז יחיד קאַמפּאָונאַנץ זענען אָפענגיק אויף דעם בייַזייַן און פאַנגקשאַנינג פון אנדערע קאַמפּאָונאַנץ.דאָס איז ספּעציעל אמת פֿאַר דיסטראָפין, וואָס איז פארלאנגט פֿאַר די פֿאַרזאַמלונג און לאָוקאַלאַזיישאַן פון די סאַרקאָלעממאַ קאָמפּלעקס אין קאַרדיאָמיאָסיטעס.יעדער קאָמפּאָנענט פיעסעס אַ יינציק ראָלע אין קאַנטריביוטינג צו קוילעלדיק סטייבאַלאַזיישאַן פון די סאַרקאָלעמאַ, לאָוקאַלאַזיישאַן פון שליסל אַקסעסערי פּראָטעינס, רעגולירן פון יאָן טשאַנאַלז און דזשין אויסדרוק, און די אָנווער פון איין פּראָטעין אין די דגק פירט צו דיסרעגולאַטיאָן פון די גאנצע מיאָקאַרדיום.
ווי געוויזן אויבן, פילע DGC פּראָטעינס זענען ינוואַלווד אין מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן און סיגנאַלינג, און דיסטראָפין איז דער הויפּט פּאַסיק פֿאַר דעם ראָלע.אויב DGC איז ליגן אין די ריבס, דאָס קאַנפערמז די מיינונג אַז עס פּאַרטיסאַפּייץ אין מעטשאַנאָטראַנסדוקטיאָן צוזאמען מיט ינטעגרינס.אזוי, DGCs פיזיקלי אַנדערגאָו אַניסאָטראָפּיק קראַפט אַריבערפירן און אָנטייל נעמען אין מעטשאַנאָסענסאָרי און סיטאָסקעלעטאַל ריעריינדזשמאַנט פון די ינטראַסעללולאַר מיקראָענוויראָנמענט, קאָנסיסטענט מיט די טענסגריטי מאָדעל.אין אַדישאַן, Dp427m באַפערז ינקאַמינג ביאָמעטשאַניקאַל פאָרסעס דורך יקספּאַנדינג ספּעקטרין ריפּיץ אין זיין הויפט האַרץ פעלד, דערמיט אַקטינג ווי אַ מעטשאַנאַנאָפּראָטעקטאָר דורך האַלטן אַ 25 פּן אַנוויינדינג קראַפט איבער אַן עקסטענדעד 800 נם קייט.דורך ספּליטינג, דיסטראָפין איז ביכולת צו "באַפער" די קראַפט פון צונויפצי-אָפּרו געשאפן דורך קאַרדיאָמיאָסיטעס10.געגעבן די דייווערסיטי פון פּראָטעינס און פאָספאָליפּידס וואָס ינטעראַקט מיט ספּעקטרין איבערחזרן דאָומיינז, עס איז טשיקאַווע צו ספּעקולירן צי ספּעקטרין ריפּיטינג אַנוויינדינג ענדערט די ביינדינג קינעטיק פון מעטשאַנאָסענסיטיווע פּראָטעינס אין אַ שטייגער ענלעך צו די פון טאַלין116,117,118.אָבער, דאָס איז נאָך נישט באשלאסן און ווייַטער ויספאָרשונג איז פארלאנגט.